A Insilico Medicine está avançando para testes em humanos de Fase III para testar um medicamento identificado por IA visando a fibrose pulmonar idiopática (FPI). Esta progressão fornece ao setor computacional de descoberta de medicamentos casos de teste empíricos, fazendo com que um medicamento de IA passe das avaliações de segurança iniciais até a validação de eficácia em estágio final.
A FPI destrói a capacidade respiratória através de cicatrizes graves no tecido pulmonar. Os pacientes geralmente apresentam uma taxa de sobrevida mediana que chega a dois a quatro anos após o diagnóstico. O medicamento identificado pela IA, rentosertib, inibe a quinase que interage com TRAF2 e NCK para abordar os mecanismos subjacentes da doença quando administrado por via oral.
Um ensaio randomizado avaliou 71 pacientes em 22 centros clínicos chineses, separando os participantes em coortes de placebo e de tratamento ativo. Os investigadores administraram doses diárias de 30 mg ou 60 mg durante uma janela de observação de 12 semanas.
Os pacientes designados para o regime de 60 mg uma vez ao dia demonstraram um ganho médio de capacidade vital forçada de +98,4 mL, contrastando fortemente com a perda de capacidade de 20,3 mL registrada no grupo placebo. Os perfis de segurança permaneceram controláveis, com eventos adversos refletindo as taxas iniciais esperadas em todos os braços do estudo. As autoridades reguladoras da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA concederam a ‘Designação de Medicamento Órfão’ ao ativo em fevereiro de 2023.
Priorização algorítmica de alvos por meio de multiômicas
O desenvolvimento depende inteiramente do Pharma.AI, o pipeline computacional proprietário que opera na Insilico Medicine. O fluxo de trabalho é segmentado em mecanismos distintos que lidam com tarefas específicas de engenharia biológica e química.
PandaOmics executa a fase inicial de descoberta do alvo. O sistema ingere vastos conjuntos de dados biológicos, processando genômica, resultados de ensaios clínicos, literatura acadêmica e inteligência de patentes para construir modelos de redes biológicas abrangentes. Os algoritmos aplicam mecanismos de inferência causal para identificar novas ligações de doenças ocultas na arquitetura de dados.
A PandaOmics isolou o TNIK como o principal alvo biológico em relação à intervenção da FPI. O sistema computacional contornou as vias do receptor tirosina quinase alvo dos medicamentos antifibróticos existentes.
O software mapeou o TNIK como um nó central que regula a fibrose e a inflamação através dos canais de sinalização Wnt, TGF-β, Hippo/YAP-TAZ, JNK e NF-κB. O processo de seleção de alvos integrou uma estrutura de características do envelhecimento, pontuando alvos biológicos com base em sua implicação em múltiplos mecanismos de envelhecimento, inflamação crônica e remodelação da matriz extracelular.
Feng Ren, PhD, Co-CEO e Diretor Científico da Insilico Medicine, disse: “A FPI é um dos exemplos clínicos mais claros de uma doença relacionada à idade na qual a fibrose, a inflamação crônica, a remodelação da matriz extracelular e a senescência celular se cruzam.
“O rentosertib não foi descoberto partindo de um alvo convencional e simplesmente rastreando mais compostos. Ele veio de um fluxo de trabalho de IA baseado no envelhecimento, baseado na biologia, que conectou o TNIK aos mecanismos de doenças fibróticas e inflamatórias e, em seguida, usou a química generativa para criar um candidato a medicamento com as propriedades necessárias para o desenvolvimento clínico.”
Execução de engenharia molecular generativa
Após a seleção do alvo, o mecanismo Chemistry42 executa o projeto molecular generativo. O sistema se afasta das metodologias tradicionais de triagem de alto rendimento. Chemistry42 não pesquisa bibliotecas de compostos existentes – em vez disso, o sistema aplica o Aprendizado de Reforço Tensorial Generativo para construir moléculas que se alinham fisicamente com a bolsa de proteína alvo. Este processo de engenharia algorítmica equilibra o ajuste estrutural com as propriedades farmacológicas necessárias.
A fase de geração computacional sintetizou exatamente 79 moléculas físicas para serem testadas. A equipe de engenharia selecionou a 55ª iteração para avançar nos testes pré-clínicos. Este protocolo de geração direcionado reduziu o prazo desde o início do projeto até a nomeação do candidato pré-clínico para 18 meses.
A arquitetura fundamental decorre da publicação em 2019 da metodologia GENTRL da empresa em Biotecnologia da Natureza. A plataforma estabelece sistemas reprodutíveis que regulam a geração molecular, evitando os processos de tentativa e erro de capital intensivo que definem a química farmacêutica padrão.
Validando o impacto biológico através da análise proteômica
A avaliação clínica integra análises proteômicas complexas para validar as interações biológicas previstas por algoritmos. A Insilico Medicine implanta estruturas internas de relógio de envelhecimento proteômico dentro do ensaio IPF para capturar leituras exploratórias de gerociência.
Relógios proteômicos de idade cronológica – incluindo ProtAge, OrganAgechrono, ipfP3GPT e PAOPAC – rastreiam as mudanças previstas na idade biológica resultantes da intervenção. Os pesquisadores aplicam as trajetórias associadas à idade do UK Biobank como conjuntos de dados de comparação externa, contextualizando proteínas responsivas ao tratamento em relação a dados populacionais amplos.
Relógios proteômicos relacionados ao risco de mortalidade, incluindo PAC e OrganAgemortality, fornecem fluxos analíticos ortogonais juntamente com endpoints clínicos padrão. As equipes clínicas executam análises de assinatura SenMayo e CellAge para avaliar a senescência e a biologia do fenótipo secretor associado à senescência em modelos celulares.
Uma pesquisa revisada por pares publicada em Aging and Disease confirmou que a inibição farmacológica do TNIK produz atividade senomórfica, gerando reduções observáveis nos indicadores de remodelação da matriz extracelular.
Documentando o pipeline computacional
A transição do rentosertib através do pipeline clínico fornece uma trilha de dados documentada e revisada por pares, essencial para verificar as capacidades de IA nas ciências da vida. A Nature Biotechnology publicou a progressão completa da descoberta até a clínica. A publicação detalha a priorização algorítmica do alvo TNIK, os resultados químicos generativos, os dados de eficácia pré-clínica e a farmacocinética humana da Fase I.
O Journal of Medicinal Chemistry publicou a validação da biologia estrutural, detalhando a descoberta dos novos quimiotipos inibidores de TNIK e fornecendo suporte estrutural através da estrutura cocristal do domínio quinase TNIK. A Nature Medicine documentou os dados de segurança e função pulmonar da Fase IIa, fornecendo validação empírica das previsões computacionais.
Alex Zhavoronkov, PhD, fundador e CEO da Insilico Medicine, comentou: “O Rentosertib é um programa definidor para o Insilico porque representa o arco completo da nossa missão: usar a IA não apenas para avançar mais rápido, mas para originar nova biologia, nova química e novas oportunidades terapêuticas.
“Este programa começou com a hipótese de que a biologia do envelhecimento poderia ajudar a identificar alvos poderosos para doenças importantes. Ele agora avançou através da descoberta de alvos, design molecular, validação pré-clínica, segurança da Fase I, dados clínicos randomizados da Fase IIa e no desenvolvimento da Fase III. Para o campo de descoberta de medicamentos de IA, esta não é mais apenas uma história rápida – é uma história de tradução clínica.”
A adoção da IA na indústria biofarmacêutica requer dados verificáveis sobre os resultados humanos. O ensaio de Fase III submete os algoritmos generativos ao teste definitivo de eficácia clínica.
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